Разумевање епигенетике - и шта то значи за старење, рак и гојазност

Разумевање епигенетике - и шта то значи за старење, рак и гојазност

Како поље надире, све више чујемо о епигенетици - тј. Идеји да спољни фактори попут околине могу заправо утицати на то како се наши гени изражавају - и какве би импликације могле имати на старење и болести попут рака. Заправо нема бољег ресурса од Рицхард Ц. Францис ‘С Епигенетика: Како животна средина обликује наше гене , који објашњава да се реч епигенетски „односи на дугорочне промене ДНК које не укључују промене у самој секвенци ДНК“. Ове епигенетске промене се понекад у основи јављају насумично, попут мутација. Али као што Френсис пише, епигенетске промене може довести и до нашег окружења и изложености загађивачима, исхрани и социјалним интеракцијама. А оно што је необично у епигенетским процесима (за разлику од генетских) је то што они имају потенцијал да се преокрену. У наставку нас Францис проводи кроз неке од убедљивих импликација епигенетике и показује нам куда иде будућност епигенетских истраживања.

Питања и одговори са Рицхардом Ц. Францисом

К



Шта је заправо епигенетика?

ДО

Најсажетије речено, епигенетика је проучавање дугорочних промена у хромозомима које не укључују промене у генетском коду. Сада распакујмо ту дефиницију. Сви ми имамо неку интуицију о генетском коду, секвенцама варијација на четири „слова“ (Г, Ц, Т, А) која чине геном. Ставио сам „слова“ у цитате, јер је то само стенографски начин да се означе четири биохемикалије, назване „базе“ - и, као што ћемо видети, епигенетика захтева прелазак са метафоре генома као писма или текста на материјалнији поглед на то шта су хромозоми и гени.



У сваком случају, генетски код је само једна димензија хромозома, која су заправо тродимензионалне структуре. Други начин размишљања о епигенетици је проучавање ове друге две димензије. Ове додатне димензије су важне за регулацију понашања гена, било да је ген активан или нечујан. Епигенетски процеси неколико врста мењају тродимензионалну структуру хромозома и тиме понашање гена.

Важно је разликовати епигенетску регулацију гена од онога што ја називам регулацијом гена „врт-сорта“. Пример регулације генских сорти у башти јавља се када ноћу гасите светла. За неколико секунди активирају се гени у одређеним ћелијама мрежњаче, звани штапићи, док се гени у ћелијама конуса деактивирају док се прилагођавате тами. Обрнуто се дешава када поново укључите светла. Као што овај пример илуструје, регулација гена за баште је краткорочна регулација гена. Епигенетска регулација гена је, с друге стране, дугорочна, на временским скалама од месеци, година, чак и живота. То је зато што се епигенетске промене преносе нетакнуте, током деобе ћелије, од матичне до ћерке и сваке друге ћелије у тој лози. Дакле, епигенетске промене су наследне на ћелијском нивоу.

К



Да ли смо, или често, прецењујемо улогу ДНК?

симптоми прекомерног раста квасца у телу

ДО

Да! Наивни генетски детерминизам је подразумевани став за људе уопште. Чини се да је то најприроднији начин објашњавања сличности чланова породице, на пример. Такође се користи за објашњавање разлика, на пример код браће и сестара. Разговарајте о томе како у оба смера. Научници, који би требало да знају боље, сигурно нису невини у овом погледу. Последњих тридесет година бомбардовани смо извештајима о открићу гена за свако стање, од шизофреније преко карцинома до хомосексуалности. Даљим испитивањем, многе од ових тврдњи показале су се лажнима или не објашњавају у потпуности стање. На пример, откриће БРЦА представља само мали број случајева рака дојке. И то је опште правило до данас, гени који заиста играју улогу у људским болестима, објашњавају само врло мали проценат ових болести. То је неке навело на сумњу у корисност читавог приступа „гена за“, мада су се удвостручили у потрази за оним што називам „генетском тамном материјом“, криптичном ДНК која ће на крају све објаснити.

К

А где се епигенетика уклапа у расправу о природи и неговању?

ДО

Идеално би било да ће епигенетика бити од кључне важности за потпуно одбацивање расправе. Чињеница да дихотомија постоји откако ју је Францис Галтон први пут формулисао у 19. веку је скандалозна, с обзиром на оно што сада знамо о нашем развоју од зиготе до одраслог доба. Једноставно, то није продуктиван начин постављања питања која се тичу утицаја фактора животне средине и ДНК у том погледу. Понекад је најбољи начин да се питање позабави игнорисањем, јер је лоше формулисано. Тек тада се може постићи напредак. Једна од епигенетских порука које треба понети кући је да се на нашу ДНК делује једнако као и на деловање, исто толико и на ефекат као и на узрок. Као такав, не постоји начин да се процене ефекти дела ДНК на развој независно од средине у којој се налази, почев од ћелијске околине и радећи напољу, све до социокултурне средине.

К

У вашој књизи, Епигенетика , пишете о епигенетским компонентама гојазности и дебљања. Можете ли да објасните како епигенетске промене могу утицати на нашу тежину и како епигенетика може информисати како приступамо гојазности?

ДО

Повећање гојазности током последњих педесет година заиста је без преседана у људској историји. Ово повећање очигледно није резултат генетских промена, али гојазност има снажну наизглед наследну компоненту. Преноси се трансгенерацијски у породицама, што је подстакло потрагу за „генима гојазности“. Ова претрага се није показала посебно продуктивном. Сада знамо да су пре- и перинаталне промене у епигеному важан фактор који доприноси гојазности. И превише и премало калорија током овог прозора повезано је са гојазношћу и повезаним болестима као што су болести срца и дијабетес типа 2, што се сада може пратити до епигенетских промена у генима који одређују ниво калоријског еквивалента термостата. Назовите то „калостат“. Отуда је гојазност болест и богатства и сиромаштва.

Трансгенерацијска гојазност повезана са сиромаштвом први пут је примећена код деце која су током Другог светског рата доживела холандску глад док су била у материци. У суштини, били су епигенетски припремљени да се уместо тога роде у свету са ниским калоријама, на крају рата искусили су окружење богато храњивим састојцима, што их је чинило гојазнијим од њихових кохорти које нису искусиле глад. У овом случају, калостат је постављен високо да надокнади лошу исхрану у материци. Изненађујуће је да су њихова деца такође била склонија гојазности. То се односи на многе случајеве гојазности повезане са сиромаштвом, посебно када калорије у детињству потичу из МцДоналдса или сродних извора.

какав је мој људски дизајн

Превише добре ствари такође доводи до епигенетски програмиране гојазности. Ово се односи на гојазност повезану са богатством. У овом случају, дететов калостат је такође епигенетски постављен превисоко, далеко изнад онога што је неопходно за преживљавање, једноставно зато што превише калорија калостат сматра нормом.

Тешко је, али не и немогуће ресетовати калостат променом начина живота. Људи који губе пуно килограма - као у ТВ емисији Највећи губитник —Наводите да га вратите у релативно кратком року због онога што калостат диктира. Али многе епигенетске промене (епимутације) су реверзибилне, за разлику од мутација. Много тренутних истраживања бави се начинима да се пониште епигенетске промене у кључним генима повезаним са регулацијом калорија. Међутим, била би грешка пратити кориснике који претражују гене за гојазност прекомерно наводећи епигенетска објашњења гојазности. На крају, проблем остаје превише унесених калорија (прекомерно једење) и премало унесених калорија (неактивност).

К

Епигенетске промене су такође повезане са раком - да ли је могуће да су неки карциноми узроковани епигенетским процесима и какве су импликације на одрживо лечење карцинома?

ДО

Традиционални поглед на рак назива се теорија соматске мутације (СМТ), према којој рак започиње мутацијом онкогена или гена за супресију тумора у једној ћелији. Свака фаза рака узрокована је другом мутацијом у тој ћелијској линији, која је кулминирала метастазама. Ово је прва теорија мутације. СМТ је изазиван на неколико фронтова, од којих је један епигенетика.

Добро је познато да ћелије карцинома показују карактеристичне епигенетске промене. Једна се односи на процес познат као метилација. Генерално, метилација потискује активност гена. Стога није изненађење да онкогени имају тенденцију да се деметилишу у ћелијама карцинома (и тиме активирају), док се гени супресори тумора метилишу (и стога деактивирају). Друга карактеристична епигенетска промена тиче се протеина, названих хистони који окружују ДНК и контролишу активност гена тиме што су чврсто повезани са ДНК. Хистони се такође могу метилирати, што потискује активност гена, а такође су подложни низу других епигенетских промена, укључујући ону која се назива ацетилација. Хистонима у ћелијама карцинома недостаје нормална ацетилација, они су деациталирани. Коначно, ћелије карцинома подлежу хромозомским прекидима и преуређивањима, посебно у каснијим фазама. Ово такође представља слом у епигенетској контроли, јер епигенетски процеси одржавају интегритет хромозома.

Све је више доказа да су код многих карцинома епигенетске промене примарне, крајњи узрок ћелија које излазе из шина. Штавише, ове ћелије се могу епигенетски спасити преокретањем епигенетских процеса који су их изазвали, иако било која мутација која промовише рак остаје непромењена. Ово је сјајна вест, јер би потенцијално епигенетске терапије могле бити прецизније циљане на погођене ћелије, са много мање нежељених ефеката од тренутних терапија, попут зрачења и хемотерапије, које обе убијају многе здраве нециљане ћелије. ФДА је одобрила неколико епигенетских терапија, али технологија још увек није доступна за циљање одређених ћелија. Ово је следећа граница терапија епигенетског рака.

К

Споменули сте да постоји велика вероватноћа да и аутизам има епигенетску компоненту. Које истраживање стоји иза овога и да ли је у току?

ДО

Прерано је са било каквим поуздањем рећи да постоји веза између аутизма и епигенетике. Постало је подручје активних истраживања и добродошао додатак потрази за генима за аутизам, што је опет показало скроман успех. Етиологија аутизма је вероватно сложена и сигурно постоји важна еколошка улога, мада тренутно постоје само наговештаји у вези са актерима животне средине.

У сваком случају, без обзира на факторе околине који су релевантни током раног развоја, очекивали бисмо да ће своје ефекте остварити кроз епигенетске процесе. Тренутно је већина епигенетских истраживања усмерена ка такозваним утиснутим генима. Геномско утискивање је епигенетски процес којим се генетска копија (алел) наслеђена од једног родитеља епигенетски утишава, тако да се изражава само алел другог родитеља. Отиснуто је око 1% људског генома. Несразмерна количина поремећаја људског развоја узрокована је неуспехом у процесу утискивања, у коме су изражена оба алела. Неуспех утискивања већег броја гена умешан је у симптоме поремећаја аутистичног спектра.

К

Знамо да су ендокрини поремећаји ужасни за нас, али можете ли објаснити зашто су штетни из епигенетске перспективе?

ДО

Ендокрини поремећаји су синтетичке хемикалије које опонашају људске хормоне, посебно естроген. Постоје у многим врстама и постају свеприсутна компонента животне средине, еколошка и здравствена катастрофа. Имитације естрогена су посебно штетне за полни развој мушкараца. Код риба могу узроковати да мужјаци постану женке. Код жаба хапсе мушку полну зрелост, а код сисара попут нас изазивају абнормалан развој сперме и неплодност.

Отиснути гени, као што је горе описано, посебно су осетљиви на ендокрине поремећаје и ефекти се могу преносити генерацијама. У једној важној студији на мишевима показано је да фунгицид, винклозолин, снажни ендокрини реметилац, узрокује све врсте проблема, укључујући дефекте сперме у потомству изложених женских мишева. Најалармантније је било то што су и следеће три генерације биле неплодне, мада никада нису биле изложене винклозолину. Ефекти хемикалија којима смо изложени можда неће бити ограничени на нас саме, већ и на нашу децу, децу наше деце, па чак и децу наше деце. То је кошмарни облик епигенетског наслеђа.

К

Епигенетски ефекти расту како ћелије (и ми) старе. А епигенетски процеси имају потенцијал да се преокрену ... Дакле, следи ли то да би неки процеси старења могли бити епигенетски обрнути?

ДО

Старење је поље епигенетских истраживања у успону и већ је дало неке запањујуће резултате. Епигенетски процеси утичу на старење на више начина. Можда најважније, постепено се смањује обнављање ДНК старењем. Наша ДНК је непрестано под претњом различитих фактора животне средине, најозлоглашенијег зрачења. Случајне грешке током деобе ћелија су такође важне. Када смо млади, поправак оштећене ДНК је робустан како старимо, не толико. Процес поправљања ДНК је под епигенетском контролом и ова епигенетска поправка постепено опада са годинама.

Такође је добро познато да се капице на крајевима хромозома, назване теломери, скраћују са сваком поделом ћелије све док не достигну критични праг, у ком тренутку ћелија постаје сенесцентна и више не може да се дели. Старењем, све више и више ћелија достиже ову тачку која је повезана са раком и низом других болести. Недавна епигенетска истраживања открила су да је ово скраћивање теломера под епигенетском контролом, а у средишту су хистони.

Али можда најузбудљивије подручје старења епигенетике је недавни појам епигенетског сата, названог Хорвартхов сат, према његовом откривачу. Суштина је у томе да постоји снажна повезаност између количине метилације широм генома и смртности. Много генома се метилира када смо млади, али метилација се смањује на стални начин налик сату како старимо. Метилација, подсетимо, има тенденцију да утиша гене. Чини се да са годинама све већа количина гена које би требало ућуткати није, што нас чини подложнијима свим врстама тегоба. Читајући количину метилације у епигеному, научници заправо могу предвидети старост појединца са импресивном тачношћу.

Наравно, сада постоји много епигенетских истраживања усмерених на преокрет ових старосних епигенетских процеса. Чини се да највише обећава преокретање старосног смањења метилације широм генома. Али пошто је ово откривено тек недавно, ово истраживање је у повојима. Потенцијално би се барем дијететске интервенције могле показати кориснима, јер је познато да нека храна и додаци, попут фолне киселине, промовишу метилацију. Друга епигенетска истраживања усредсређена су на преокретање старосног смањења величине теломера. Епигенетика поправљања ДНК показала се чвршћом матицом због своје сложености.

К

Такође нас заинтригира идеја да као родитељи можемо утицати на епигенетско (и свеукупно) здравље наше деце, још једна тема коју се дотичете у Епигенетика . Можете ли нам рећи више?

ДО

Неки епигенетски ефекти не обухватају само животе већ и генерације. Већ сам описао два примера: ефекте ендокриног дисруптора, винклозолина, на полни развој код мишева и повећану учесталост гојазности, срчаних болести и дијабетеса код жена рођених од жена које су холандску глад доживеле у материци. Забележен је и низ других примера од објављивања моје књиге. Тамо опширно расправљам о трансгенерацијском преношењу епигенетских промена у стресном одговору мишева изазваном лошим мајчиним родитељством. Код људи постоје докази о измењеној реакцији на стрес код занемарене и злостављане деце (мајке и оца) која има тенденцију да настави занемаривање и злостављање код оба пола током неколико генерација.

Али само мањина трансгенерацијских епигенетских ефеката представља право епигенетско наслеђе. Ефекти холандске глади, на пример, нису примери епигенетског наслеђа, већ само трансгенерацијски епигенетски ефекат. Да би се рачунало као истинско епигенетско наслеђе, епигенетски знак или епимутација морају се пренети нетакнути из једне генерације у следећу. Ово је заправо прилично често код биљака, гљивица и неких животиња, али не и код сисара попут нас. Постоје примери наслеђених епимутација код мишева и неки сугестивни докази за људе. Један недавни извештај сугерише епигенетско наслеђивање предиспозиције за одређени облик рака дебелог црева.

како се отарасити духова

До недавно се претпостављало да су многе особине које се „врте у породицама“ генетске. Сада знамо да многи потичу од трансгенерацијских епигенетских ефеката, ако не и правог епигенетског наслеђа.

К

Иако је истраживање епигенетике које данас постоји фасцинантно, чини се да нас чека дуг пут. Шта треба да се догоди да бисмо имали више одговора - време, ресурси, финансирање?

ДО

Тренутно проучавање епигенетике има велики замах. Али, такође је изражен отпор генетичара старе гарде. Многи се жале на епигенетски хипе. Свакако, дошло је до неке непотребне рекламе. Неке веб локације посвећене епигенетики су смеће. Чињеница је да епигенетици није потребан хипер. Наше разумевање рака, старења и стреса - да наведемо три области активног истраживања - већ је увелико побољшано знањем стеченим из епигенетике. А онда је мистерија у самом срцу развојне биологије: како се лопта генеричких ембрионалних матичних ћелија развија у јединку са више од 200 типова ћелија, од крвних ћелија до ћелија длаке до неурона, који су сви генетски идентични? Оно што матичне ћелије чини посебним је епигенетско. А оно по чему се неурони разликују од крвних зрнаца је и епигенетски.

Епигенетска истраживања су прешла даље од стадијума новорођенчади, али им недостаје адолесценција. Као такви, можемо очекивати много, много више од епигенетских истраживања у не тако далекој будућности.